北京治疗白癜风医院哪里最好 https://myyk.familydoctor.com.cn/2831/编译：李沂玮
摘要
妊娠相关的高危肺栓塞（PE）是最常见的孕产妇死亡原因之一。其特征为大面积血栓性肺阻塞导致血流动力学不稳定和循环衰竭，对妊娠相关高危肺栓塞的处理非常具有挑战性，包括选择快速肺再灌注或血液动力学替代疗法，权衡母体和胎儿的风险。在ECMO治疗中，我们讨论了危险分层在妊娠相关PE中的作用以及支持溶栓、导管血栓切除/溶栓、手术血栓切除和体外膜氧合的有效证据。尽管缺乏对照性研究和确凿的证据，但大多数研究报告。高危妊娠相关PE进行溶栓治疗后，产妇和胎儿存活率较高，并且发生危及生命的PE时，建议采用溶栓治疗。而对于围产期和产后早期的患者，由于出血风险特别高，非纤溶治疗可能是首选的一线治疗。除此之外，妊娠相关高危PE的管理需要PE反应小组的成立和产科医生的多学科共同参与。
1.介绍
肺栓塞（PE）发生于大约1/-的妊娠或产后妇女，其最严重的形式——高危PE，由于急性广泛性肺动脉阻塞引起血流动力学不稳定，与非怀孕人群的住院死亡率相关——15-50%。在妊娠期间，高达7%的PEs可能出现这种血液动力学不稳定，而在欧洲和北美，高危妊娠相关PE（PA-PE）是导致10-15%孕产妇死亡的原因。高危PE的治疗需要积极的再灌注治疗，以全身静脉溶栓为首选，迅速纠正休克梗阻性休克。在少数情况下，存在再灌注治疗的禁忌症，病人的管理依赖于临时血液动力学的替代治疗。在高危的子宫动脉栓塞中，由于母体和胎儿的原因，这种处理更加复杂，特别是需要权衡母体出血、胎儿*性、胎儿丢失或早产的风险。这篇以临床为导向的叙述性综述对高危PA-PE的危险分层和特殊治疗方法进行了全面的综述。关于妊娠期PE的诊断和非高危PA-PE的抗凝策略，已在最近的高质量综述中讨论过，我们将不再赘述。
病例
一位40岁初产妇主诉为（怀孕29周）胸痛、头晕及呼吸困难。入院时，血压为/65mmHg，心率和呼吸频率分别为次/min和26次/min，血氧饱和度为93%。在等待CT肺动脉造影（CTPA）时，患者接受皮下注射依诺肝素60mg。CTPA提示：双侧中央型PE伴右心室扩张（右/左室比值（RV/LV）为1.3）。肌钙蛋白水平异常（39ng/mL）。该患者在急诊室的血压稳定，没有出现循环衰竭。
2.PE的危险分层
风险分层是急性PE管理的核心。它强调右心室后负荷增加对右心室功能的影响，因为循环衰竭是严重PE患者死亡的主要原因。欧洲心脏病学会（ESC）提出了两步风险分层。首先，一旦发生心脏骤停或血液动力学不稳定可确定为高风险PE，由于PE相关死亡的短期风险较高，建议采用再灌注治疗（主要是全身溶栓）。目前的ESC标准包括，除心脏骤停外，梗阻性休克并伴有终末器官灌注不足，或持续性低血压，即收缩压(SBP)90mmHg或SBP下降≥40mmHg（排除其他病因）。第二，在血流动力学稳定的患者中，RV扩张，肌钙蛋白I或肌钙蛋白T升高，升高的B型利钠肽（BNP）或N-末端-proBNP可确定哪些患者因具有短期临床恶化的高风险或内科病房的住院管理（中等风险PE）而受益于更频繁的血液动力学监测。
那么这种风险分层是否适用于PA-PE？目前尚无任何研究探讨这个问题。然而有间接证据表明，妊娠引起的生理变化对高危PE的定义并没有实质性的影响。
妊娠期间，为了满足母体和胎儿代谢的需要，心输出量增加50%：通过增加血容量。增加心脏前负荷；通过全身血管阻力（SVR）的显著降低，而降低心脏后负荷；心率（HR）上升。这种高动力状态也与心室重构和左心室重量增加有关。一项大型的前瞻性研究表明，从妊娠1到3个月平均增加9bpm（中位数分别为82和91）。既往数据表明，与孕前相比，总体增加了20–25%。因此，从怀孕第20周开始，超过10%的女性心率bpm。收缩压和舒张压通常在妊娠早期下降，SVR降低30%，最低值出现在妊娠晚期，但低血压很少见。分娩后，血流动力学参数很快恢复到孕前水平。因此，将高风险PE的阈值定义为90mmHg也是合理的，其也可用于孕妇脓*症的诊断标准和产妇早期预警参数。
同样，中风险PE的生物标志物标准也适用于于PA-PE。在妊娠期和产后期，肌钙蛋白和NTproBNP的水平变化不大。关于RV扩张，所有的心腔在怀孕期间都会增大，包括右心容积。由于左腔和右腔的容积变化相似，我们预计妊娠期RV/LV比率不会发生变化。在妊娠时，胎儿窘迫是终末器官灌注不足的另一个特征。因此，我们建议在妊娠晚期通过超声和心电图评估胎儿状态，以进行PA-PE的风险分层（图1）。
病例
中央型双侧PE被定义为中风险PE，因此转至重症监护病房进行血流动力学和产科监护。下肢超声未发现近端深静脉血栓形成。超声心动图提示右心室严重扩张，右心房可见移动的回声结构(长度10厘米)。胎儿CTG显示正常。无异常子宫收缩。随后，开展多学科小组讨论下一步诊疗措施。
3.目标导向治疗
现有指南对妊娠严重PE的治疗作了简要概述（表1）。由于缺乏确凿的证据，所有人都同意对危及生命的PE进行溶栓治疗。年ESC和年英国RCOG指南也提到了手术取栓的可能性。但导管引导下血栓体外切除术和体外膜肺氧合（ECMO）并没有被推荐。
3.1系统性溶栓
溶栓治疗可迅速纠正梗阻性休克，降低急性肺动脉高压，改善血流动力学不稳定。对于非妊娠患者，全身静脉溶栓是高危PE的推荐一线治疗方法。年至年随机对照试验的汇总数据显示，尿激酶或链激酶治疗严重PE（包括高危PE）优于单纯抗凝治疗，PE死亡率降低。但是，将这些较老的研究的结果与近期进行的试验（包括中等风险PE）相结合，全身溶栓导致的大出血是单纯抗凝的3倍，相当于大出血和颅内/致命出血的绝对风险增加了6%和1.4%。鉴于以上不良反应，对于中危或低危PE，如果其潜在获益仍然很小，则应避免溶栓治疗作为常规治疗，对于妊娠期中危PE患者，也应避免溶栓治疗。
而对高危PA-PE的处理，增加了胎儿安全和产妇出血的复杂性。妊娠期溶栓治疗最早被报道于Ludwig，该研究者使用链激酶治疗了2名妇女的深静脉血栓。而50年后，妊娠期使用纤溶药物的证据仍然局限于缺血性卒中和静脉血栓栓塞的病例报告，没有任何关于溶栓与其他治疗对照的有效信息。
日前，已有几种纤溶酶制剂正在研究中（表2）。第一代药物是从人类尿液（尿激酶）或各种溶血性链球菌（链激酶）的分泌物中分离出来的，不是纤维蛋白特异性的，研究时长输注时间为12-24小时。链激酶是一种具有抗原性的细菌蛋白，反复使用可引起过敏反应。阿替普酶（Alteplase，第二代）是利用重组治疗产生纤溶酶原激活剂阿替普酶（rtPA）。根据心脏文献（心肌梗死），阿替普酶的出血风险比第一代药物要低，因为它的纤维蛋白特性有助于靶向形成血栓。相比阿尔替普酶，最新药物（瑞替普酶和替萘普酶）理论上有最大的特异性结合纤维蛋白和更长的半衰期，但未批准用于高风险PE。
理论上，所有纤溶药物经胎盘交叉的可能性非常低，因为所有这些药物都大于Da（表2）。因此，年的一项研究调查了3名分娩妇女的I链激酶胎盘转移情况，并观察到链激酶脐血水平低于母血的1:。在另一项实验中，孕妇在分娩时接受了不同剂量的链激酶，脐带血显示，只有在非常高剂量的链激酶下才有纤维蛋白溶解的证据，尽管实际剂量仍然不清楚。根据欧洲药品管理局提供的替萘普酶的可用信息，在兔子身上出现了流产和阴道出血，但没有报告致畸作用。对于患者，由溶栓剂引起的致畸性尚未见报道。我们没有发现任何关于母乳中纤维蛋白溶解剂分泌的数据。在年的系统回顾中，我们描述了83例在产前（n=61）和产后（n=22）接受溶栓治疗的严重PE患者，主要是使用阿替普酶，方案为mg，持续2h。总的来说，产妇和产科的结果是积极的。尽管有20%的女性发生心脏骤停，但有94%的女性存活。PA-PE溶栓后出血通常发生于18%的产前女性和58%的产后女性。链激酶可能比阿替普酶更高，大多数发生于产后严重阴道出血或腹腔内出血。重要的是，在系统性回顾研究中，主要的产后出血都发生在分娩后72小时内的溶栓治疗中，这表明，产后立即出血的风险在理论上应非常高。
关于PE背景下的溶栓出血风险，美国GWTG-卒中中心登记报告称，40例急性缺血性卒中孕妇或产后妇女接受rtPA治疗，其中3例(8%)发生脑出血，没有其他大出血，但分娩的确切时间基本没有报道。在一项对产前溶栓适应症的系统回顾中，截至年，名妇女接受了rtPA、尿激酶或链激酶(20例深静脉血栓，66例机械人工瓣膜血栓，30例缺血性中风)。1/20例发生DVT,7/66例发生瓣膜血栓，2/30例发生卒中(总计8.6%)的患者均有大出血。虽然出血的位置不同，但最常见的出血并发症是胎盘和绒毛膜下，只有1例脑出血。
总的来说，这些数据表明，溶栓患者发生非产科出血的风险并不高，因为妊娠年龄较轻，缺乏重要的共病。胎盘出血，主要是产时（阴道或腹腔内）出血是主要问题，在围产期和产后早期，可能需要其他治疗策略指导。
另一个问题是潜在的纤溶损伤胎盘，导致流产或早产。在对严重PA-PE的系统回顾中，胎儿和新生儿死亡的风险为18.5%，PE后24小时内自然分娩的占13.5%，早产的占35%，包括自然分娩和诱导分娩。在19例产前接受溶栓治疗的缺血性非致命性卒中患者中，排除终止妊娠后，胎儿死亡仅占6%，自然流产占6%。因此，该药物缺乏安全性数据，但对大多数妊娠似乎没有影响。
降低剂量的纤溶药物是否比完全剂量的有效和安全尚不清楚。对于非PA-PE，正在进行的研究正在评估半剂量阿替普酶治疗中等风险PE（PEITHO-3研究，NCT）。在已发表的严重PA-PE病例报告中，阿替普酶的全剂量为毫克（63%）和50-90毫克（15%）。我们认为，阿替普酶结束前血流动力学的迅速改善可能会提前终止给药，以降低出血和产科风险。
3.2经导管溶栓/血栓清除术
与全身治疗相比，有多种装置可以将较低的剂量的纤溶剂直接输送至血栓中。也可以进行单纯的机械性血管内介入治疗，如抽吸、血液溶解或机械性血栓切除术或血栓碎裂术，或者两种方法结合使用（药物-机械性血管内溶栓）。
在年ESC指南中，经皮治疗仅用于具有禁忌症或溶栓失败高危非妊娠PE患者的系统性溶栓(IIa类，C级)，尚缺乏该治疗与系统性溶栓进行比较的随机试验。据报道，5.4%的中度或高危PE患者使用超声辅助下导管引导的溶栓(阿替普酶，平均剂量为20-30mg，持续时间为12-24小时)。
在妊娠期，导管定向溶栓很少使用，正如我们以前的系统回顾（16%）所报道的，在7例经皮机械性血栓切除术中，无需进一步治疗。然而，仍然缺乏数据，经皮溶栓和/或血栓切除术的决策应以出血风险、与该手术相关的辐射损伤、该手术的紧急性、可用性为指导，并且只能在具有当地专业知识的中心进行。
3.3外科血栓切除术
对于高危PE，外科血栓切除术并不常用。这在很大程度上取决于当地是否有足够的技术平台和专家外科医生和麻醉师，并且通常仅限于抢救情况（溶栓失败后）。手术是在体外循环下进行的，通常不伴有晕厥。根据-年美国国家住院患者样本，5%的PE患者接受了外科栓子切除术。在这一大样本中，住院死亡率为19.8%，低于先前报道的数据（24–27%），表明手术技术、术后护理和多学科团队方法有所改进。然而，它仍然高于其他再灌注治疗的死亡率，但这很容易被PE的严重程度所混淆。栓子切除术后的院内死亡率与年龄大、合并症多和既往充血性心力衰竭有关，在孕妇或产后妇女中不太可能出现。最近，有报道称手术取栓术后有更好的结果（高危PE患者的院内死亡率为11.6%）。然而，由于缺乏随机试验和比较观察研究，目前仅建议在全身溶栓失败后，或在溶栓禁忌症的情况下给予（I级，C级）手术取栓，在溶栓失败后使用抢救性肺动脉血栓切除术可能比重复溶栓效果更好。
有趣的是，外科栓子切除术治疗高危子宫内膜异位症的病例显示预后良好，产妇存活率为84%，术后活胎存活率为80%。
3.4ECMO
体外膜肺氧合（ECMO）的目的是暂时恢复稳定的血流动力学和循环状态，但本身不是再灌注治疗。它是一种改良性体外循环回路：它通过半透膜对静脉血进行氧合和脱羧，并使其返回静脉循环（V-VECMO）或动脉循环（V-VECMO，呼吸和心脏功能）。在高风险PE中，当出现血流动力学不稳定时可考虑使用VA-ECMO：通常，静脉位于下腔静脉，靠近右心房，动脉插管位于股总动脉，在髂动脉中以逆行方式推进血液。虽然在一些高危PE中心，VA-ECMO已开展，但基于病例系列或回顾性观察研究限制，支持其使用的证据水平仍然很低。其中一项研究是-年的一项大型多中心法国队列研究，纳入了名高风险PE患者。ECMO的使用通常与纤溶或栓子切除术相结合，与未使用ECMO的治疗相比，30天死亡率更高（62%VS43%），但ECMO患者的临床表现通常更严重。尤其是18例未经再灌注治疗的ECMO患者，30天死亡率高达78%，突出了再灌注治疗在高危PE中的重要性。然而，其他研究报告了相反的结果，在高危PE的标准化管理中实施VA-ECMO后，预后更好，总体结果良好。然而，基于这些观察的比较很容易产生混淆和偏见，应该非常谨慎地加以解释。
孕妇使用ECMO的证据水平很低。ECMO主要用于治疗妊娠合并呼吸窘迫综合征（ARDS）的难治性低氧血症，PE仍然处于适应症边缘（占所有病例的5%）。ECMO（VV和VA）妇女的胎儿预后良好，因为大多数（70%）妇女在ECMO期间或之后活产。
为了本综述的目的，我们详细描述了21例使用ECMO治疗的高风险PA-PE病例，这些病例是在我们之前的年系统性综述中总结的，并通过Pubmed于年3月24日（表3）的搜索更新。ECMO更常用于产后，尤其是在分娩后的最初24小时，并且经常用于难治性心脏骤停患者。它几乎只作为VA模式使用，平均持续时间为5天。4例（19%）单独应用VA-ECMO抗凝。在所有其他病例中，联合再灌注治疗（溶栓和/或血栓切除术）。总的来说，76%（95%CI53-92，n=16/21）的产前或产后PE妇女和63%（95%CI24-91，n=5/8）的胎儿（产前PE）存活。大出血的风险很高，为55%（95%可信区间32-77，n=11/20），包括2例致命的颅内出血。然而，在4名仅接受VA-ECMO和抗凝治疗的妇女中，没有发生任何并发症。我们建议在解释这些发现时要谨慎，因为报告的数量很少，而且很可能发表偏袒正面报道的文章。
出血并发症可能与ECMO引起的血小板功能障碍、血小板减少、消耗性凝血障碍及持续抗凝有关。一项研究表明，接受VV-ECMO或VA-ECMO治疗的18名孕妇和产后妇女中，有6名（33%）在ECMO期间出现出血，10名（56%）出现弥漫性血管内凝血。高危PA-PE合并ECMO出血的21例患者中，高出血风险（55%）可能主要是加用溶栓或手术治疗所致。该人群ECMO的其他并发症包括腹股沟伤口感染、动脉和静脉血栓形成和筋膜室综合征。
尽管证据水平较低，但何时在PA-PE中考虑ECMO？尽管存在便携式材料和院外ECMO，但其使用必然取决于当地的可用性和专业知识。如果条件允许，ECMO可用于难治性心脏骤停，作为再灌注治疗的桥梁，或在与肝素相关的再灌注治疗禁忌或不可用的情况下。其中一种情况可能是产后早期，特别是在剖宫产术后，因为静脉溶栓有非常高的阴道和腹部出血风险。
关于ECMO对孕妇进行适当的产科监测尚无共识。一些研究者建议在ECMO开始后的最初24小时内进行连续CTG，之后每天两次，以保证血液动力学稳定。
3.5治疗选择
对现有再灌注疗法和ECMO的风险益处的概述强调了低水平的证据和缺乏可比较的数据来指导对个别情况的治疗选择。尽管如此，还是可以提出一些建议（图1）。首先，再灌注治疗和ECMO应仅限于梗阻性休克或难治性血流动力学不稳定的高危PA-PE患者。其次，据报道，全身溶栓治疗的经验最多，除了出血风险非常高的时期外，静脉溶栓治疗应被视为首选的一线治疗，与目前的建议一致。阿替普酶应优先于尿激酶和链激酶，并可在血流动力学快速改善的情况下提前停止（在全剂量之前）。第三，最复杂的治疗时期是围产期和产后早期，出血风险非常高。如果可行，非溶栓治疗可能是可接受的一线选择，如无再灌注的ECMO、导管导向血栓切除术或外科栓子切除术。如果使用溶栓治疗，临床医生应在分娩后为严重/大量腹部或阴道出血做好准备（图1）。当然，所有这些治疗都需要与抗凝治疗相结合，尽早开始并密切监测。
病例
在与患者进行多学科讨论和讨论后，决定在没有循环衰竭或胎儿损害的情况下，继续进行抗凝治疗，静脉注射普通肝素，持续进行血流动力学和胎儿监测。在血液动力学不稳定的情况下，溶栓被认为是最合适的抢救性再灌注治疗。用倍他米松开始促进胎肺成熟。
入院12小时后，呼吸功能恶化，收缩压降至40-50mmHg，随即静脉注射肾上腺素和血栓溶解（阿替普酶10mg静脉推注，然后在2小时内以90mg的速率输注）。血压在20分钟内恢复正常，由于临床症状迅速改善，阿替普酶在使用50mg后停止。胎儿CTG显示临时性心动过缓（bpm）。超声检查提示胎儿生长、血管多普勒和羊水指数正常，无胎盘出血迹象。
尽管溶栓引起了凝血功能障碍，纤维蛋白原从5.7g/L降至0.3g/L，但未观察到出血。患者接受静脉注射2g纤维蛋白原，随后血浆纤维蛋白原水平迅速恢复正常并稳定。
在接下来的10天里，患者用普通肝素抗凝，然后用低分子肝素抗凝，RV大小恢复正常。胎儿CTG和超声检查正常。
4.分娩管理
对高危PE患者的计划分娩是极其困难的，特别是关于腔静脉滤器的使用以及分娩的时机和方式。
4.1腔静脉滤器
除妊娠期外，如果在诊断为PE后的头几周内需要中断抗凝治疗，应放置可回收的下腔静脉(IVC)滤器:这可能是由于活动性出血、出血风险极高或侵入性手术所致。尽管支持性证据有限，但放置滤器是为了避免下腔静脉血栓形成大的栓塞。现有的随机对照试验没有证据表明可回收的预防性IVC滤器对PE有好处，除了抗凝治疗外，在多发性创伤的情况下不使用抗凝预防PE。然而，在-年来自加利福尼亚州的一项观察性匹配性队列研究中，使用IVC滤器治疗急性VTE与活动性出血患者的30天死亡率降低相关，而与接受大手术的患者的30天死亡率无关。
目前还没有对照研究来探讨妊娠期IVC滤器的有效性。在活动性出血、严重血小板减少或凝血障碍的情况下，这个决定可能很简单，但在分娩和分娩期间植入IVC过滤器以避免栓塞的决定要复杂得多，而且没有证据。专家基于意见的指南或指导文件建议将IVC过滤器限制在分娩前4周内发生的VTE事件（表4）。在产前高危PE的情况下，我们往往更
